对话药鼎记:用好AI工具,探索自免疾病的好药

来源:索智生物 时间:2022-07-06

近年来,随着技术的不断革新,从个性化治疗到预防,技术发展给制药公司的传统商业模式带来了挑战。在众多新兴技术中,人工智能(AI)受到了医药领域越来越多的关注。计算机处理能力的持续快速增长,大量数据采集的可用性和先进算法的开发,大大推动了机器学习的发展。新药研发领域数据密集,这让AI有了用武之地。针对自身免疫疾病的新药研发,AI技术发挥了怎样的作用,一起来听一听具有丰富新药研发经验的许大强博士的独特见解吧。

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许大强 博士

索智生物创始人兼首席执行官

北京大学化学学士,美国加州大学洛杉矶分校(UCLA)博士;Scripps研究所博士后;宾夕法尼亚大学沃顿商学院(Wharton Business School)MBA。拥有超过25年的药物研发、生产、市场和销售和投资的领导经验,曾任美国普渡制药市场部和新产品计划部总负责人、美国山德士特殊产品事业部总负责人、美国诺华市场部产品总监、苏州诺华研发中心总经理、维亚生物首席商务官等。


药鼎记

博士的研究方向主要是针对免疫系统,那AI技术是如何在这方面联系起来的呢?

许博士:众所周知,我们人体的自免系统是非常重要的。健康的时候我们人体是处于一种平衡状态,当这种平衡被打破的时候,我们就会生病,也就是免疫系统出现了问题。当人体免疫力太弱的时候,就有可能会罹患癌症或者被感染;当人体免疫反应太强的时候,可能就会出现自身免疫的疾病。在自免疾病治疗方面仍然存在很多需要解决的问题:其一,如何既能降低免疫系统的局部过度反应,又可以保持机体免疫系统的整体平衡;其二,免疫系统里的免疫细胞信号通道、靶点相通性非常大,我们看到的每一个机体免疫问题都可能有不同的靶点和信号通道在起作用,所以当出现问题的时候,要考虑的是如何解决多个靶点的问题,而不单单是一个靶点的问题;第三,免疫性疾病和癌症一样,异质性特别广泛,我们需要细分这些疾病,从而更有针对性地去开发一些新药。这些问题我们认为都可以通过AI技术从各个环节和角度来帮助解决。我们索智生物就是基于这些不同的研发需求有针对性地开发相关的AI技术工具,从而更有效和精准地研发更好的药物。


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炎症性肠炎也属于自免类疾病,传统药物研发的局限在哪里呢?AI在该类疾病里是怎么发挥作用的呢?

许博士:

我从三个方面阐述一下炎症性肠炎(IBD)领域现有的治疗方法的局限性,以及我们希望如何利用AI技术开发新药的一些方向。


第一,和所有的自免疾病一样,IBD的发病机理不是很清楚。患者只在有了明显症状后才会寻求治疗,这个时候免疫系统的问题已经在机体内存在很长一段时间了,肠道组织已经被免疫系统明显损伤。因为该疾病是一个因免疫系统过度反应引起的炎症,所以现在的治疗药物基本上是免疫抑制剂或抗炎制剂,小分子药物和生物大分子药物都有,在消炎效果上能达到一定的效果, 但目前尚没有药物是帮助患者修复已经损伤了的肠道组织的。我们希望能够通过多靶点协同作用将组织修复和控制炎症结合起来,从而实现IBD的“深度缓解”,这也是IBD治疗的新方向。为此我们开发了多靶点配体筛选AI平台。


第二,目前IBD主要分为溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)两种,但其实IBD的种类非常多的。我们希望通过与百图生科以及焕一生物的合作能够将IBD患者进行更好的分层、发现新的靶点和新的生物标记物,从而开发相应的精准治疗药物。如果对患者进行了细致的分层,也会大大提高临床试验的效率。因为临床试验可能只需要少量的患者就可以达到预期临床终点。所以说伴随分子诊断和差异化的精准治疗是IBD治疗的另外一个方向。


第三,现在IBD治疗都是系统给药,很难保证不破坏机体的免疫平衡。我们开发了化合物组织选择性预测模型,希望能更有效地筛选出有组织选择性分子,这样可以减少药物的系统暴露,减少副作用。 


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经过许博士的介绍,我们了解了AI在新药开发的创新思路,那么AI具体在哪些点来解决这些问题呢?

许博士:AI总体来说可以把人工可为的做得更好,把人工不可为的变为可为。比如刚刚提到的通过双靶点的协同作用治疗IBD, 既可以抑制炎症又可以促进组织修复。众所周知,单靶点就像只有一个口袋,可以通过高通量筛选去找,有经验的药化专家也可以直接设计;但是双靶点有2个口袋,即使有经验的药化专家要设计1个分子同时适配2个靶点还是非常困难的。 但是计算机就不一样了,不管给它多少个靶点,对它来说只是多一个限制性条件而已,这就是AI技术的优越性。通过AI进行多靶点配体筛选再完成验证,这样的模式在实践中已被证明是非常有效的。索智生物正是以新药开发为最终目的,我们不仅进行新药研发,同时也探寻从研发手段上进行一些突破,通过AI技术平台实现更高的效率和精度。


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AI这个技术毕竟是从计算机专业发源的,那它在我们医药领域里是怎么来进行基础算法的呢?它的数据库数据够用吗?

许博士:AI是工具,工具没有最好的,只有最合适的。一个工具的优劣和价值取决于它能解决什么问题:首先要考量它是不是为解决关注的问题而开发的;其次取决于使用它的人是否可以用好这个工具。AI作为工具,谁都可以用,但是不同的人用起来的效果是不完全一样的,比如用同样的工具做家具,有人可以做得美轮美奂,也有人会做得四不像。同理,我认为只有具备一定的新药研发经验的,才能更好的定义需要解决的问题,才能开发出最合适的工具,AI的技术价值和优势才会更好的显现出来。


接着来说一下数据的问题。其实生物医药研发数据是今天所有开发AI技术都面临的问题,没有一家企业会声称数据足够多。AI模型只有通过大量的数据训练才会准确,但是我们医药生物领域数据量是有限的,这和自然语言处理、图像识别等领域的数据量无法相提并论。所以在这个领域需要解决如何发掘数据和利用有限数据得到可靠或可用的模型。比如如何通过更好的清洗,充分利用公域数据;如何依托物理和化学第一性原理通过计算生成数据;如何通过模型(如主动学习模型)指导关键数据产生等。我们公司目前在建的一个模型,能够从文献中得到数据量很小,也就几千个样本, 2万条左右数据,所以必须要自己产生数据,我们就是通过主动学习模型指导我们有针对性地生成一些关键数据来帮助进步训练模型。


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在自免疾病里的红斑狼疮属于经典药物研发领域,许博士现在也在做这方面,那通过AI针对红斑狼疮能解决什么样差异化的问题呢?

许博士:红斑狼疮属于非常严重的一种自免疾病,它大多发生在年轻女性20~40岁期间。虽然目前五年致死率降到不到10%左右了,但五年致残率高达36%!这个慢性病不管是对患者本人身心,还是对家庭乃至全社会都是非常大的影响和负担。


在目前的治疗药物中,无论是糖皮质激素,还是免疫抑制剂,或是抗体药物,虽然有一定的疗效,因为都是系统性给药,副作用都很大,疗效并不好。从源头上分析,这主要是因为红斑狼疮这个疾病本身特异性高,不同患者有不同的发病机理,迫切需要更好的个性化疗法。我们索智生物的方法是这样的:第一,我们要将患者从发病机理的层面尽可能地去分层;第二,找到更好的生物标记物,帮助更好地诊断和评估临床药效;第三,通过AI平台找到或生成对我们目标靶点具有高选择性和特异性的化合物。


我们选择的靶点有2个具有高度同源性的不同的蛋白,找到1个具有高活性和高选择性的化合物确实是一个挑战。我们采用了前面提到过的多靶点配体筛选平台筛选对目标靶点抑制性强,而对另外2个靶点抑制性弱的化合物。虚筛出来的分子又进行了交叉对接,之后加上分子动力学模拟、成药性评估、专家评估等操作,最后确定了一组化合物进行合成测试。目前从我们内部测试的化合物中有近一半具有高选择性,对此我们感到非常欣喜,后续希望可以开发出有高成药潜力的分子。


总 结

随着人们对自免疾病的发病机理认知的不断深入及对疾病相关靶点和靶点通道的数据不断积累,自免疾病的治疗将会得到长足且快速的发展。未来的自免疾病治疗将会朝着更加个性化精准治疗和深度疾病缓解方向推进。AI技术将会从多个方面加速这个创新进程:帮助更好地对患者分层、发现优质靶点和生物标记物、发现和优化活性分子、更精准地预测临床成功率、设计更优的临床方案等等。




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索智生物是一家以需求驱动、人工智能新药研发技术为基础的创新医药公司。我们专注于研发治疗免疫和神经退行性疾病的创新药物,同时根据研发的需求,通过引进、合作和技术创新,打造—个以人工智能及数据为基础的、基于结构的高效新药硏发新范式。

 

索智生物由一群经验丰富的新药研发专家组建而成,由B/IT(生物技术和信息技术)巨头百图生科和全球领先的基于结构的药物发现CRO平台维亚生物共同出资成立。除了与百图生物和维亚生物构建战略合作外,索智生物还积极寻求与其他AI技术公司以及药物硏发公司的合作,共同探索更高效的新药研发范式。